Il progetto
Responsabile Scientifico:
Fabio Puglisi, MD PhD
Department of Medical Oncology. CRO Aviano, National Cancer Institute, IRCCS, Aviano, Italy
Department of Medicine (DMED) – University of Udine
Centro promotore:
Il coordinamento del progetto è affidato all’IRCCS CRO di Aviano che, in sinergia con Fondazione CRO, ne promuove l’implementazione nell’ambito del Gruppo Italiano Mammella, al fine di assicurarne la rilevanza nazionale e la piena integrazione nel sistema ricerca italiana.
GIM38/interSECT – Implementazione di una piattaforma nazionale di medicina di precisione per la caratterizzazione molecolare e la stratificazione prognostica nel carcinoma mammario metastatico.
Focus sulla coorte osservazionale retrospettiva/prospettica (Coorte 1)
Il progetto si avvale inoltre della collaborazione con il consorzio statunitense Precision Medicine Action for Cancer, una partnership che ne rafforza la proiezione internazionale e che, grazie ad un programma analogo, offrirà l’opportunità di ampliare la trasferibilità dei risultati, incrementare la casistica disponibile e promuovere future analisi congiunte su scala sovranazionale.
1. Background e razionale scientifico
Il carcinoma mammario rappresenta una patologia biologicamente e clinicamente eterogenea, la cui classificazione si basa principalmente sull’espressione dei recettori ormonali (HR) e sullo stato di HER2. Il sottotipo HR+/HER2− costituisce circa il 65% dei casi di malattia metastatica e, nonostante i significativi progressi terapeutici ottenuti negli ultimi anni, lo sviluppo di resistenza ai trattamenti rimane pressoché inevitabile, configurandosi come una delle principali sfide cliniche nella gestione della malattia avanzata.
Tra i meccanismi molecolari maggiormente implicati nella progressione di malattia e nella resistenza terapeutica, un ruolo centrale è svolto dall’iperattivazione della via PI3K/AKT/mTOR, frequentemente associata a mutazioni di PIK3CA o AKT1, nonché alla perdita di PTEN. In particolare, le mutazioni di PIK3CA sono riscontrabili in una quota rilevante di pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2− e hanno rappresentato il presupposto biologico per lo sviluppo di terapie target, quali alpelisib e, più recentemente, capivaserib ed inavolisib. Parallelamente, le mutazioni di ESR1 sono emerse come un importante meccanismo di resistenza acquisita agli inibitori dell’aromatasi e costituiscono oggi un target di crescente interesse per lo sviluppo e l’impiego di nuove terapie endocrine.
Nonostante questi avanzamenti, persistono importanti gap conoscitivi. In particolare, i dati real-world relativi all’impatto clinico delle alterazioni molecolari concomitanti, quali la co-presenza di mutazioni di ESR1 e PIK3CA, sono tuttora limitati, e il loro ruolo nel guidare le decisioni terapeutiche e nel determinare gli outcome clinici rimane incompleto. Analogamente, il potenziale informativo derivante dall’integrazione di approcci complementari di profilazione biologica e clinica, quali l’analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA), il sequenziamento tissutale mediante NGS e la digital pathology, non è ancora stato valutato in modo sistematico all’interno di modelli integrati di stratificazione e monitoraggio della malattia.
In tale contesto, GIM38/interACT si configura come una piattaforma di ricerca traslazionale di respiro nazionale, finalizzata a integrare in un’unica infrastruttura dati molecolari, biologici, morfologici e clinici, con l’obiettivo di colmare il divario tra ricerca traslazionale e pratica clinica. Nell’ambito della fase di startup, il progetto pone particolare attenzione alla strutturazione della coorte osservazionale retrospettiva/prospettica (Coorte 1), destinata a costituire una base real-world ad alta qualità per la validazione di biomarcatori, la generazione di dati molecolari specifici per il contesto italiano e lo sviluppo di successive analisi integrate a supporto di percorsi di medicina personalizzata nel carcinoma mammario metastatico.
2. Oggetto e finalità della ricerca
Il carcinoma mammario metastatico rappresenta tuttora una sfida clinica di elevata complessità, caratterizzata da marcata eterogeneità biologica e dalla progressiva insorgenza di meccanismi di resistenza ai trattamenti. Sebbene il panorama terapeutico si sia significativamente ampliato negli ultimi anni grazie all’introduzione di nuovi farmaci innovativi, permangono rilevanti criticità nella definizione di strategie e sequenze terapeutiche, nonché nella comprensione dei determinanti biologici dei meccanismi di resistenza.
In questo contesto si inserisce il progetto GIM38/interSECT, sviluppato in collaborazione con il Gruppo Italiano Mammella (GIM), con l’obiettivo di realizzare una piattaforma integrata per la raccolta, l’armonizzazione e l’analisi di dati clinici, biologici e molecolari, secondo un approccio di medicina di precisione.
Obiettivo primario del presente progetto è l’avvio operativo della piattaforma GIM38/interSECT, con particolare riferimento alla raccolta sistematica dei dati e al consolidamento della Coorte 1, concepita come infrastruttura portante per le successive attività di validazione biomolecolare, analisi prospettiche e sviluppo di modelli predittivi. La costruzione e il potenziamento di tale coorte rappresentano pertanto un passaggio strategico per abilitare le fasi successive del progetto e assicurarne la solidità e la sostenibilità scientifica nel lungo termine.
Gli obiettivi specifici comprendono la definizione della prevalenza di alterazioni genomiche targettabili classificate secondo i livelli ESCAT I/II, la caratterizzazione dei profili mutazionali associati alla resistenza terapeutica e la valutazione del loro impatto sugli outcome clinici, inclusi progression-free survival e overall survival. Ulteriori obiettivi includono l’analisi del tasso di attrition tra le diverse linee terapeutiche, la correlazione tra profili molecolari e pattern metastatici e l’identificazione di firme biologiche potenzialmente predittive di risposta.
3. Disegno e metodologia
3.1 Disegno dello studio
GIM38/interSECT è uno studio osservazionale, traslazionale, multi-coorte e multicentrico volto a valutare l’incidenza delle mutazioni targettabili e il loro impatto prognostico e terapeutico nel carcinoma mammario metastatico.
Il disegno dello studio prevede tre coorti:
Coorte 1: pazienti arruolate in ambito retrospettivo/prospettico, con diagnosi di carcinoma della mammella metastatico e disponibilità di dati NGS
Coorte 2: pazienti con diagnosi di carcinoma della mammella metastatico HR+/HER2− e progressione di malattia dopo una prima linea di trattamento endocrino, con raccolta prospettica di ctDNA.
Coorte 3: pazienti con diagnosi di carcinoma della mammella metastatico HR+/HER2− candidate a seconda linea endocrina, con raccolta prospettica e seriale di ctDNA.
Il presente progetto è focalizzato sull’attivazione e sul consolidamento della Coorte 1, quale piattaforma per analisi retrospettiva/prospettica su ampia scala.
3.2 Raccolta e processamento dei campioni biologici
3.2.1 Biopsia liquida.
La Coorte 1 non prevede la raccolta di campioni ematici. Coorte 2 prevede la raccolta di campioni ematici esclusivamente al baseline (40 mL), mentre Coorte 3 prevede anche al Giorno 1 del Ciclo 2, alla prima rivalutazione radiologica e alla progressione di malattia (30 mL per ciascun timepoint).
3.2.2 Campioni tissutali.
Per tutte le coorti sarà raccolto tessuto tumorale archiviato, preferibilmente proveniente da sede metastatica (escluse le metastasi ossee) oppure, in alternativa, dal tumore primario. Oltre ad una caratterizzazione mutazionale mediante NGS, i preparati FFPE saranno digitalizzati mediante whole-slide imaging e analizzati per qualità, cellularità tumorale e caratteristiche morfologiche, da integrare con i dati molecolari.
3.2.3 Molecular Tumor Board centralizzato
Per tutte le pazienti con dati molecolari disponibili, i risultati saranno discussi nell’ambito del Tumor Board Molecolare centralizzato, che avrà il compito di contestualizzare i profili biomolecolari osservati e formulare indicazioni a potenziale rilevanza clinica.
Nella Coorte 1, la discussione dei dati molecolari disponibili consentirà una valutazione retrospettiva del loro significato biologico e clinico. Nelle Coorti 2 e 3, i risultati dell’analisi basale del ctDNA saranno resi disponibili all’oncologo curante e discussi dal Tumor Board Molecolare centralizzato, che fornirà raccomandazioni terapeutiche a supporto della gestione clinica. Nella Coorte 3, le analisi saranno ripetute longitudinalmente ai timepoint predefiniti, così da consentire una rivalutazione seriale del profilo molecolare nel tempo.
3.4 Analisi statistica
Le analisi saranno condotte mediante software dedicati (R, STATA), utilizzando metodologie descrittive e inferenziali. Gli endpoint di sopravvivenza saranno stimati con il metodo di Kaplan–Meier e confrontati mediante test del log-rank. Le associazioni tra variabili saranno valutate mediante test statistici appropriati in funzione della distribuzione dei dati.
4. Team di lavoro
Il progetto è sostenuto da un gruppo multidisciplinare e interistituzionale che integra competenze cliniche, patologiche, molecolari, bioinformatiche, statistiche e organizzative, necessarie per la conduzione dello studio e per l’analisi integrata dei dati generati.
Il progetto si avvale inoltre del supporto di esperti in intelligenza artificiale e analisi statistica, operanti presso l’IRCCS CRO di Aviano e l’Università di Udine, per lo sviluppo di modelli predittivi, l’elaborazione integrata di dati complessi e lo sviluppo di modelli linguistici per la conversione di referti specialistici in versioni interpretabili dalla popolazione.
A supporto delle attività analitiche sono previsti due laboratori di riferimento:
digital pathology: Pathology Unit del FPO-IRCCS Candiolo Cancer Institute. Coordinatore: Caterina Marchiò
liquid biopsy: Dipartimento di Oncologia Medica IRCCS CRO di Aviano. Coordinatore: Lorenzo Gerratana.
5. Centri partecipanti
Il progetto si sviluppa all’interno del network del Gruppo Italiano Mammella (GIM), che include numerosi centri oncologici di riferimento a livello nazionale. I centri partecipanti contribuiscono alla costruzione della coorte multicentrica, alla raccolta e validazione dei dati clinici e biologici, nonché alla condivisione dei casi e dei risultati nell’ambito del Molecular Tumor Board centralizzato.
Attualmente, il network afferente a GIM38/interSECT comprende:
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
- Humanitas Istituto Clinico Catanese, Misterbianco
- IRCCS CRO di Aviano
- IRCCS Istituto Europeo di Oncologia, Milano
- IRCCS Istituto Oncologico Veneto
- IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori, Meldola
- IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genova
- Istituto Nazionale Tumori “Fondazione Pascale”, Napoli
- Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Ospedale Civile San Giovanni di Dio, Crotone – ASP Crotone
- Ospedale di Prato, Azienda USL Toscana Centro
- Policlinico Universitario Fondazione Agostino Gemelli, Roma
- Università degli Studi di Napoli Federico II
6. Piano temporale
Il progetto GIM38/interSECT si configura come un programma di ricerca di ampio respiro e di lungo periodo, con una durata complessiva prevista di sette anni, articolato in fasi sequenziali e tra loro integrate.
6.1 Avvio e strutturazione della piattaforma (Mesi 0–6)
Nel corso del primo anno sarà avviata la piattaforma di studio, con attivazione progressiva dei centri partecipanti e definizione dell’assetto operativo della Coorte 1. In parallelo, sarà effettuato un censimento delle popolazioni già disponibili con dati clinici, patologici e biologici, al fine di ottimizzare la costruzione della coorte 1 e valorizzare le risorse già esistenti. Nella stessa fase saranno sviluppati i processi di raccolta, armonizzazione, integrazione e controllo di qualità dei dati all’interno della piattaforma. Sarà, inoltre, posta la base per la strategia di disseminazione e story telling che si articolerà sia attraverso la produzione scientifica che attraverso un sito web dedicato con l’obiettivo di ingaggiare la popolazione sugli aspetti innovativi propri del progetto.
6.1.1 Milestone della Fase 1
- attivazione della piattaforma di studio;
- attivazione dei centri partecipanti;
- definizione operativa della Coorte 3;
- completamento del censimento delle popolazioni disponibili;
- implementazione dei processi di raccolta e armonizzazione dei dati.
6.1.2 Deliverable della Fase 1
- piattaforma operativa per la raccolta e l’integrazione dei dati;
- rete dei centri partecipanti attivata;
- database strutturato della Coorte 3;
- procedure condivise per gestione, qualità e integrazione dei dati.
6.2 Attivazione del Tumor Board Molecolare e consolidamento della raccolta dati (Mese 6)
Entro il sesto mese sarà attivato il Tumor Board Molecolare centralizzato dello studio, con incontri mensili a livello nazionale. Il Board avrà il compito di discutere i dati molecolari, supportarne l’interpretazione in chiave clinica e formulare indicazioni utili al processo decisionale terapeutico. Questo punto sarà, grazie allo sviluppo di tecnologie di intelligenza artificiale, prodotto in tempo reale anche in una forma intellegibile per il paziente. Parallelamente, proseguirà il consolidamento della raccolta e dell’integrazione dei dati clinici e biologici.
Milestone della Fase 2
- attivazione del Tumor Board Molecolare centralizzato entro il sesto mese;
- avvio delle riunioni periodiche nazionali;
- integrazione strutturata dei dati molecolari nel flusso analitico del progetto.
Deliverable della Fase 2
- funzionamento regolare del Tumor Board Molecolare;
- tracciabilità delle discussioni molecolari e delle indicazioni formulate;
- consolidamento del patrimonio dati clinico-molecolare del progetto.
6.3 Analisi intermedia e prime attività di disseminazione (Mese 12)
Al dodicesimo mese sarà condotta una prima analisi intermedia, finalizzata a verificare qualità, completezza e consistenza dei dati raccolti, nonché a generare evidenze preliminari. Questa fase consentirà inoltre di avviare le prime attività di disseminazione scientifica e di valorizzazione dei risultati attraverso piattaforma web dedicata.
6.3.1 Milestone della Fase 3
- completamento della prima analisi intermedia;
- disponibilità di evidenze preliminari generate dalla Coorte 1;
- avvio delle attività di disseminazione scientifica.
6.3.2 Deliverable della Fase 3
- report di analisi intermedia;
- primi output scientifici per abstract, comunicazioni o manoscritti;
- attivazione di strumenti digitali dedicati allo storytelling del progetto, inclusa la piattaforma web GIM38 per disseminazione sia scientifica che alla popolazione.
6.4 Consolidamento, analisi avanzate e sviluppo a lungo termine (Anni 2–7)
Nella fase successiva il progetto proseguirà con il progressivo ampliamento della base dati, il consolidamento delle analisi integrate e lo sviluppo di modelli predittivi basati sull’integrazione di dati clinici, molecolari e patologici. Questa fase sosterrà la maturazione del progetto come infrastruttura traslazionale a supporto della medicina di precisione nel carcinoma mammario metastatico.
6.4.1 Milestone della Fase 4
espansione progressiva della coorte;
consolidamento delle analisi integrate multi-livello;
sviluppo e validazione di modelli predittivi;
rafforzamento delle attività di disseminazione e trasferimento dei risultati.
6.4.1 Deliverable della Fase 4
dataset clinico-molecolare ad alta numerosità;
analisi retrospettive e traslazionali su ampia scala;
pubblicazioni scientifiche e prodotti di disseminazione;
strumenti analitici e interpretativi a supporto della stratificazione clinica.
7. Impatto atteso
Il progetto GIM38/interSECT presenta un marcato carattere innovativo, basato sull’integrazione di diverse tecnologie di medicina di precisione in un’unica piattaforma, supportata da strumenti avanzati di analisi dei dati e da approcci di intelligenza artificiale. Questi ultimi saranno impiegati sia per la valutazione di pattern biomolecolari complessi, sia per favorirne una più ampia fruibilità, contribuendo alla democratizzazione dell’accesso alle informazioni generate.
La Coorte 1, oggetto del presente progetto, pur non prevedendo analisi molecolari prospettiche, rappresenterà un’infrastruttura clinico-molecolare e un repository di elevato valore scientifico, in grado di integrare dati molecolari generati nella pratica clinica e campioni bioptici utilizzabili per future attività di sequenziamento. Questa risorsa consentirà non solo di rispondere a nuove domande di ricerca e di produrre evidenze molecolari specifiche per il contesto italiano, ma anche di ridurre la dipendenza da casistiche estere frequentemente utilizzate come riferimento per i processi regolatori. Inoltre, costituirà il fondamento infrastrutturale per il successivo sviluppo delle Coorti 2 e 3, nelle quali l’impiego di tecnologie di liquid-biopsy permetterà una caratterizzazione dinamica della malattia e l’identificazione longitudinale di biomarcatori emergenti.
L’ampiezza e la profondità del patrimonio informativo generato costituiranno inoltre la base per lo sviluppo di disegni di studio innovativi, mettendo a disposizione bracci di controllo esterni e sintetici a supporto dei moduli prospettici del programma interACT, con l’obiettivo di rispondere a quesiti clinico-biologici specifici ottimizzando tempi, risorse e sostenibilità complessiva del programma di ricerca.
L’integrazione delle attività sviluppate in collaborazione con PMAC consentirà di esplorare differenze mutazionali nation-specific, fornendo elementi di particolare rilievo per una più accurata interpretazione dei dati di medicina di precisione e per un più efficace trasferimento dei risultati nella pratica clinica.