Progetto di Ricerca sulle Resistenze terapeutiche e biomarcatori predittivi nel carcinoma mammario

Resistenze terapeutiche e biomarcatori predittivi nel carcinoma mammario: un approccio traslazionale integrato

Background

Il carcinoma mammario rappresenta la neoplasia maligna più frequente nella popolazione femminile a livello globale ed è caratterizzato da una marcata eterogeneità molecolare (1,2). La classificazione basata sull’espressione dei recettori ormonali (ER, PgR), HER2 e Ki67 consente di distinguere quattro principali sottotipi: Luminal A, Luminal B, HER2-positivo e Triplo Negativo (TN) (3-6).

Questa eterogeneità si riflette in un differente grado di aggressività biologica e nella necessità di approcci terapeutici mirati (3). I tumori luminali sono generalmente sensibili alla terapia ormonale, spesso in combinazione con inibitori di CDK4/6 o della PI3K (4,5). I tumori HER2+ beneficiano di terapie anti-HER2, tra cui anticorpi monoclonali (trastuzumab, pertuzumab), tirosin-chinasi inibitori (lapatinib, neratinib, tucatinib) e anticorpi farmaco-coniugati (ADC) come T-DM1 e trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), efficace anche nei tumori HER2-low (4-7). Nel TN, storicamente trattato con chemioterapia, si sono affermate nuove opzioni come immunoterapie (atezolizumab, pembrolizumab) e ADC (sacituzumab govitecan, T-DXd) (4,5). Inoltre, nelle pazienti con mutazioni BRCA, gli inibitori di PARP hanno dimostrato efficacia clinica (8).

Nonostante questi progressi, la resistenza primaria o acquisita ai trattamenti rimane una delle principali cause di fallimento terapeutico e mortalità (9-11). Tale fenomeno è attribuibile a meccanismi complessi, inclusa la modificazione dei recettori, l’attivazione di vie alternative di segnalazione e il ruolo del microambiente tumorale (10,11). Comprendere i processi molecolari alla base della resistenza è essenziale per sviluppare approcci personalizzati e biomarcatori predittivi utili a guidare le decisioni cliniche.

L’incremento esponenziale di nuove opzioni terapeutiche pone anche la sfida della sequenza ottimale dei trattamenti, in assenza di studi comparativi diretti (4,5). Infine, la stratificazione delle pazienti secondo rischio di tossicità, inclusi effetti a lungo termine legati a infiammazione sistemica e meccanismi di invecchiamento accelerato, rappresenta un ulteriore ambito di ricerca cruciale (12-15).

Metodologia

Il progetto adotta un approccio integrato, articolato in tre linee principali di ricerca:

Aim 1 – Meccanismi di resistenza ai farmaci a bersaglio molecolare

• Verranno sviluppati modelli cellulari e organoidi di tumore mammario rappresentativi dei principali sottotipi.
• Saranno condotte analisi funzionali (proliferazione, invasione, metabolismo) e multi-omiche (mutazionale, trascrittomica, proteomica, metabolomica).
• I risultati più promettenti saranno validati in modelli murini (xenograft, PDX).

Aim 2 – Nuove combinazioni e sequenze terapeutiche

• Saranno testate combinazioni innovative di terapie (anti-HER2, ADC, PARPi, CDK4/6i, immunoterapie) in modelli in vitro e in vivo.
• Verranno valutati efficacia, tossicità e tempistica di somministrazione, replicando l’eterogeneità tumorale e l’interazione con il microambiente.

Aim 3 – Biomarcatori predittivi di risposta, resistenza e tossicità

• Creazione di una biobanca integrata con campioni biologici (tessuto, sangue, RNA, miRNA, ctDNA, CTC, vescicole extracellulari) corredati da dati clinici.
• Analisi molecolari longitudinali per identificare marcatori predittivi di risposta, resistenza precoce e tossicità persistenti.
• Integrazione dei dati clinici e biologici per stratificare le pazienti e orientare strategie personalizzate di trattamento e follow-up.

Impatto atteso

1. Avanzamento nella comprensione della resistenza terapeutica
   Il progetto permetterà di chiarire i meccanismi biologici alla base della resistenza ai farmaci, contribuendo a migliorare le strategie terapeutiche e a ridurre i fallimenti clinici.
2. Sviluppo di nuove strategie terapeutiche
   L’identificazione e la validazione di combinazioni farmacologiche innovative forniranno basi solide per la progettazione di futuri trial clinici, con l’obiettivo di ottimizzare efficacia e tollerabilità dei trattamenti.
3. Identificazione di biomarcatori predittivi e prognostici
   L’integrazione di dati clinici e molecolari consentirà di sviluppare strumenti predittivi utili per stratificare le pazienti, guidare le decisioni cliniche e personalizzare i percorsi di cura.
4. Ottimizzazione della sequenza terapeutica e della medicina di precisione
   Lo studio di diverse sequenze di trattamento e la valutazione delle tossicità a lungo termine favoriranno un approccio di precision oncology e precision survivorship medicine, migliorando non solo gli esiti clinici ma anche la qualità della vita delle pazienti.

Responsabile Scientifico: MICHELINO DE LAURENTIIS

Centro promotore: IRCCS I.N.T. Fondazione G. Pascale (S.C. Oncologia Clinica Sperimantale di Senologia e S.S.D. di Ricerca Clinica e Traslazionale in Oncologia)

I team di lavoro: 

Bibliografia:

1. https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers
2. Russnes HG et al.,Breast Cancer Molecular Stratification: From Intrinsic Subtype to Integrative Clusters, The American Journal of Pathology, 2017
3. Cserni G. Histological type and typing of breast carcinomas and the WHO classification changes over time. Pathologica. 2020;112(1):25-41. doi:10.32074/1591-951X-1-20
4. Loibl S, André F, Bachelot T, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2024;35(2):159-182. doi:10.1016/j.annonc.2023.11.016
5. Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(12):1475-1495. doi:10.1016/j.annonc.2021.09.019
6. Bardia A, Hu X, Dent R, et al. for the DESTINY-Breast06 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. NEJM; Published online 14 September 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2407086
7. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
8. Pensabene M, Calabrese A, von Arx C, Caputo R, De Laurentiis M. Cancer genetic counselling for hereditary breast cancer in the era of precision oncology. Cancer Treat Rev. 2024;125:102702. doi:10.1016/j.ctrv.2024.102702
9. Lambertini M, Blondeaux E, Bisagni G, et al. Prognostic and clinical impact of the endocrine resistance/sensitivity classification according to international consensus guidelines for advanced breast cancer: an individual patient-level analysis from the Mammella InterGruppo (MIG) and Gruppo Italiano Mammella (GIM) studies. EClinicalMedicine. 2023;59:101931. Published 2023 May 12. doi:10.1016/j.eclinm.2023.101931
10. Gao Y, Yu Y, Zhang M, Yu W, Kang L. Mechanisms of endocrine resistance in hormone receptor-positive breast cancer. Front Oncol. 2024;14:1448687. Published 2024 Oct 31. doi:10.3389/fonc.2024.1448687
11. Kinnel B, Singh SK, Oprea-Ilies G, Singh R. Targeted Therapy and Mechanisms of Drug Resistance in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2023;15(4):1320. Published 2023 Feb 19. doi:10.3390/cancers15041320
12. Di Meglio A, Vaz-Luis I. Systemic inflammation and cancer-related frailty: shifting the paradigm toward precision survivorship medicine. ESMO Open. 2024;9(1):102205. doi:10.1016/j.esmoop.2023.102205
13. Carroll JE, Bower JE, Ganz PA. Cancer-related accelerated ageing and biobehavioural modifiers: a framework for research and clinical care. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(3):173-187. doi:10.1038/s41571-021-00580-3
14. Di Meglio A, Havas J, Soldato D, et al. Development and Validation of a Predictive Model of Severe Fatigue After Breast Cancer Diagnosis: Toward a Personalized Framework in Survivorship Care. J Clin Oncol. 2022;40(10):1111-1123. doi:10.1200/JCO.21.01252
15. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, et al. Acute and Chronic Effects of Adjuvant Therapy on Inflammatory Markers in Breast Cancer Patients. JNCI Cancer Spectr. 2022;6(4):pkac052. doi:10.1093/jncics/pkac052

Fonti

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